Осложнения ретинопатии недоношенных

К сожалению, почти каждый пятый недоношенный ребенок страдает заболеванием глаз — ретинопатией недоношенных (РН), и 8% из них — тяжелыми формами.

Ретинопатия недоношенных — это заболевание глаз, возникающее вследствие нарушения развития сетчатки (светочувствительной области глаза) у недоношенных малышей. Заболевание может привести к полной потере зрения.

Содержание

Причины

В 1951 году была установлена связь между нарушением роста сосудов и высокой концентрацией кислорода в кювезах. В сетчатке обменные процессы осуществляются не посредством дыхания, а гликолиза — это означает, что источником энергии служит расщепление глюкозы, протекающее без потребления кислорода. Под воздействием кислорода гликолиз угнетается, и сетчатка гибнет, заменяясь соединительной и рубцовой тканью. Поэтому относительно недавно единственной причиной ретинопатии недоношенных считалась высокая концентрация кислорода в инкубаторах. Однако ограничение его использования после этого открытия хотя и привело к снижению частоты заболевания, но повлияло на рост смертности от респираторного дистресс-синдрома и на количество тяжелых последствий гипоксии у выживших.

В настоящее время считается, что ретинопатия недоношенных — это мультифакториальное заболевание, то есть оно может возникнуть под действием многих факторов. К группе риска по возникновению ретинопатии относятся недоношенные дети с массой тела при рождении менее 2000 грамм и сроком гестации до 34 недель. Причем риск значительно увеличивается при проведении искусственной вентиляции легких более 3-х дней и кислородотерапии более 1 месяца.

К числу дополнительных факторов риска относят:

тяжелые внутриутробные инфекции;
гипоксия (ишемия) мозга, кровоизлияния в мозг возникшие в результате осложнений беременности и родов.
Одним из важных факторов, возможно влияющим на развитие РН, является световое воздействие на незрелую сетчатку, так как в естественных условиях образование сосудов сетчатки завершается внутриутробно, при отсутствии света. Недоношенный ребенок попадает в условия избыточной освещенности.
Существует теория о генетической предрасположенности к заболеванию.

Что происходит?

В основе болезни ретинопатии недоношенных лежит незавершенность формирования глазного яблока, сетчатки и ее сосудистой системы. Васкуляризация (формирование сосудов) сетчатки плода начинается на 16 неделе беременности — от центра диска зрительного нерва к периферии — и заканчивается к моменту рождения доношенного ребенка. Соответственно, чем раньше родился ребенок, тем меньше площадь сетчатки, покрытая сосудами, и более обширные бессосудистые, или аваскулярные зоны. У 7-месячного плода — концентрическое недоразвитие сосудов сетчатки: ее центральный отдел кровоснабжается, а на периферии кровеносные сосуды отсутствуют. После рождения у недоношенного ребенка на процесс образования сосудов действуют различные патологические факторы — внешняя среда, свет, кислород, которые могут привести к развитию ретинопатии.

Основным проявлением ретинопатии недоношенных является остановка нормального образования сосудов, прорастание их непосредственно внутрь глаза в стекловидное тело. Вслед за этим начинается новообразование соединительной ткани за хрусталиком, которое вызывает натяжение и отслойку сетчатки.

Начало заболевания приходится на 4-ю неделю жизни, а пик — на 8-ю (время рождения доношенного ребенка). Заболевание поражает обычно оба глаза, но на одном может быть выражено в большей степени.

Классификация

Ретинопатию недоношенных классифицируют:

по локализации патологического процесса (по отношению к зрительному нерву);
по распространенности поражения. Окружность глаза можно разделить, как циферблат, — на 24 часа. Распространенность ретинопатии определяется по количеству пораженных «часов».
по стадии. Ретинопатия недоношенных — прогрессирующее заболевание. Начинается оно постепенно, обычно на 4-10-й неделе жизни, и может прогрессировать быстро или медленно от 1-й до 5-й стадии. 3 стадия носит название «пороговой» и служит показанием для проведения коагуляции сетчатки. 5 стадия характеризуется тотальной отслойкой сетчатки и полной потерей зрения. ;
по активности течения: активную (острую) и рубцовую фазы.

У 60-80% детей развивается самопроизвольный регресс заболевания, причем в 55-60% без остаточных изменений на глазном дне. В остальных случаях заболевание протекает более тяжело и прогрессирует до рубцовых стадий.

В 75% случаев РН течет по «классическому» типу проходя последовательно все 5 стадий, однако различают также такую форму ретинопатии как «плюс»-болезнь (или Rush-болезнь, молниеносная РН), характеризующуюся быстрым, злокачественным течением.

Ретинопатия недоношенных часто сопровождается развитием осложнений :

близорукостью (миопией) и астигматизмом;
косоглазием и амблиопией («ленивый глаз»);
глаукомой;
катарактой;
отслойкой сетчатки. Она может возникнуть в подростковом возрасте как результат растягивания рубцовой ткани при интенсивном росте глазного яблока.

Диагностика

Обследование недоношенного ребенка на ретинопатию начинают проводить, начиная с 32-34 недели развития (обычно через 3-4 недели после рождения). Далее офтальмологи осматривают младенца каждые 2 недели вплоть до завершения васкуляризации (образования сосудов сетчатки). При появлении первых признаков ретинопатии осмотр проводят еженедельно до полного регресса заболевания или стихания активности процесса. При «плюс»-болезни — 1 раз в 3 дня.

Обследование глазного дна проводят с помощью непрямой бинокулярной офтальмоскопии. Осмотр проводят с обязательным расширением зрачка (с закапыванием атропина) и применением специальных детских векорасширителей. Первое обследование обычно проводится в отделении интенсивной терапии новорожденных под контролем мониторов.

Дополнительно для диагностики и контроля за эффективностью лечения применяют ультразвуковое исследование глаз. Для проведения дифференциальной диагностики между ретинопатией и другими заболеваниями, вызывающими нарушение функции зрительного анализатора у недоношенных детей — частичной атрофией зрительного нерва, аномалиями развития зрительного нерва и др. применяют регистрацию зрительных вызванных потенциалов (ЗВП), электроретинограмму (ЭРГ).

В случае регресса ретинопатии новорожденных ребенка следует обследовать у офтальмолога один раз в 6-12 месяцев вплоть до 18 лет — на предмет исключения сопутствующих ретинопатии осложнений (в частности, отслойки сетчатки в подростковом возрасте).

Лечение

Лечение 3 стадии ретинопатии («пороговой») проводится с помощью лазеркоагуляции либо криокоагуляции аваскулярной (бессосудистой) зоны сетчатки, причем вмешательство должно быть проведено не позднее 72 часов от момента ее констатации. На более поздних стадиях применяется хирургическое лечение — циркулярное пломбирование склеры и транцилиарная витрэктомия.

Криокоагуляцию чаще проводят под наркозом, реже — под местной анестезией. Техника ее заключается в замораживании аваскулярной (бессосудистой) части сетчатки. В случае успеха процедуры (то есть в 50-80% случаев) прекращается развитие рубцовой ткани и патологический процесс останавливается. В тоже время процедура сопряжена с определенным риском — может возникнуть падение сердечной деятельности и нарушение дыхания. Поэтому во время проведения криокоагуляции необходим постоянный мониторинг больного. По завершении процедуры вокруг глаз ребенка появляются отеки, гематомы, покраснения, которые проходят в течение недели.

Большинство офтальмологов в настоящее время отдают предпочтение лазеркоагуляции бессосудистой сетчатки (так называемой транспупиллярной лазеркоагуляции), поскольку она менее травматична, более эффективна, дает меньшее количество побочных реакций, и позволяет точнее контроливать процесс вмешательства. Другие преимущества лазерной коагуляции:

процедура безболезненна, поэтому нет необходимости в обезболивании ребенка;
после процедуры практически отсутствует отек ткани;
воздействие на сердечную и дыхательную системы минимально.

При неэффективности криотерапии и лазера, прогрессировании отслойки или переходе ретинопатии из 3-й в 4-ю и 5-ю стадии на помощь приходит хирургия.

Хирургическая техника, именуемая склеропломбировкой (циркулярное пломбирование склеры), достаточно эффективна при лечении отслойки сетчатки, особенно если отслойка небольшая. При склеропломбировке с внешней стороны глаза вставляется «заплатка» в месте отслойки и подтягивание ее до тех пор, пока сетчатка не соприкоснется с местом отслойки. Исследования показали, что данная методика хороша даже на последних стадиях. Зрение, после удачной склеропломбировки улучшается значительно. При неудаче склеропломбировки или при невозможности ее проведения применяется витрэктомия.

Витрэктомия («витреум» — стекловидное тело, «эктомия» — удаление) — это хирургическая операция, цель которой — удаление измененного стекловидного тела и рубцовой ткани с поверхности сетчатки для устранения ее натяжения и отслоения. В случае частичной отслойки сетчатки операция дает шанс сохранить зрение. В случае полной отслойки — прогноз неблагоприятный.

Источники

Ekinci DY., Vural AD. Comparison of two different doses of intravitreal aflibercept in the treatment of retinopathy of prematurity. // J AAPOS — 2021 — Vol — NNULL — p.; PMID:33905838
Zingman I., Zippel N., Birk G., Eder S., Thomas L., Schönberger T., Stierstorfer B., Heinemann F. Deep Learning-Based Detection of Endothelial Tip Cells in the Oxygen-Induced Retinopathy Model. // Toxicol Pathol — 2021 — Vol49 — N4 — p.862-871; PMID:33896293
Kvarik T., Reglodi D., Werling D., Vaczy A., Kovari P., Szabo E., Kovacs K., Hashimoto H., Ertl T., Gyarmati J., Atlasz T. The Protective Effects of Endogenous PACAP in Oxygen-Induced Retinopathy. // J Mol Neurosci — 2021 — Vol — NNULL — p.; PMID:33895966
Danielsson H., Tebani A., Zhong W., Fagerberg L., Brusselaers N., Hård AL., Uhlén M., Hellström A. Blood protein profiles to preterm birth and retinopathy of prematurity. // Pediatr Res — 2021 — Vol — NNULL — p.; PMID:33895781
Salcedo-Villanueva G., Lopez-Contreras Y., Gonzalez-H Leon A., Romo-Aguas JC., Garcia-Aguirre G., Cernichiaro-Espinosa LA., Martinez-Castellanos MA., Quiroz-Mercado H. Fundus autofluorescence in premature infants. // Sci Rep — 2021 — Vol11 — N1 — p.8823; PMID:33893363
Caruggi S., Scaramuzzi M., Calevo MG., Priolo E., Sposetti L., Camicione P., Ramenghi LA., Serafino M. Validation of the postnatal growth and retinopathy of prematurity screening criteria: A retrospective Italian analysis. // Eur J Ophthalmol — 2021 — Vol — NNULL — p.11206721211011362; PMID:33887976
Çömez A., Çelemler P., Özmen MC., Yurttutan S., Akkececi NS., Güngör K., Saygılı O. Retinopathy of prematurity incidence and treatment modalities in moderate and late preterm infants: a study from two tertiary centers. // Can J Ophthalmol — 2021 — Vol — NNULL — p.; PMID:33887261
Mantagos IS., Wu C., Griffith JF., Jastrzembski BG., Gonzalez E., Goldstein S., Pearlo L., Vanderveen DK. Retinopathy of prematurity screening and risk mitigation during the COVID-19 pandemic. // J AAPOS — 2021 — Vol — NNULL — p.; PMID:33882352
Ahmed SB., Higham A., Mulvihill A., Chan TKJ., Adams G., Patel CK. The UK practice of Anti-VEGF therapy for treatment of retinopathy of prematurity. // Eye (Lond) — 2021 — Vol — NNULL — p.; PMID:33879853
Gao F., Wang J., Chen J., Wang X., Chen Y., Sun X. Etiologies and clinical characteristics of young patients with angle-closure glaucoma: a 15-year -center retrospective study. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol — 2021 — Vol — NNULL — p.; PMID:33876278

К каким осложнениям приводит ретинопатия недоношенных?

Один из самых часто выявляемых недугов, которые диагностируются у раньше срока родившихся младенцев, это ретинопатия недоношенных. Данная патология способна вызвать множество осложнений, в том числе полную слепоту. Узнаем, из-за чего возникает эта болезнь, как она проявляется и можно ли ее и вылечить.

Социальная значимость патологии обусловлена частотой выявления этого заболевания. При этом оно сложно поддается лечению. Болезнь достаточно тяжело прогнозировать. Она спонтанно регрессирует на разных стадиях, не вызывая никаких осложнений. Но и довольно часто прогрессирует, достигая в 5-40% случаях тяжелой степени с неблагоприятным исходом. Риск этого определяется не только возрастом пациента, его незрелостью, но и другими факторами. В их числе могут быть условия выживания, своевременность лечения и пр.

На сегодняшний день во всем мире насчитывается более 50 тысяч слепых детей, потерявших зрения из-за этой патологии. При этом частота преждевременных родов в России и развитых странах — 5-12%. Стоит учитывать, что организм недоношенного подвержен множеству различных заболеваний. Нередко встает вопрос о выживании младенца. В неразвитых государствах с низким уровнем жизни дети, появившиеся на свет раньше положенного срока, как правило, умирают. Что касается офтальмологических патологий, то аномалии органов зрения у таких новорожденных наблюдаются в 2,5-5 раз чаще, чем у детей, родившихся в срок.

Частота ретинопатии недоношенных у детей в России составляет 0,2-0,3 на 1000 человек или 24,7 на 100 тысяч выживших младенцев. В группе риска находится 25-42,7% новорожденных, появившихся на свет раньше срока. Тяжелые формы патологии наблюдаются у 4-10% пациентов. Примерно каждый 10-й ребенок с ретинопатией недоношенных теряет зрение. В экономически развитых странах это заболевание встречается у 60 детей из 10 млн, в развивающихся государствах — у 450 новорожденных из 10 млн.

Полная утрата зрения может произойти по различным причинам, но только на последней стадии болезни. Всего их 5. Степени развития патологии определяют лечение. Сначала узнаем, из-за чего возникает эта болезнь.

Причины возникновения

Ретинопатия — это офтальмологическая патология, которая сопровождается поражением сетчатки и стекловидного тела. Сетчатая, или внутренняя оболочка глаза — одна из основных его структур, обеспечивающих зрения. Свет попадает в глазное яблоко после преломления его роговицей и хрусталиком. Лучи собираются в центральной точке сетчатки, после чего первичная информация о видимом объекте по зрительному нерву поступает в кору головного мозга. Любые поражения сетчатки вызывают ухудшение зрения.

Формирование этой структуры глаза завершается примерно к 4 месяцу жизни ребенка. У недоношенных детей она еще не сформирована. Более того, на нее могут влиять негативные факторы окружающей среды. Изначально медики считали, что ретинопатия у недоношенных возникает после инкубаторов с большим объемом кислорода. Данный недуг назывался ретролентальной фиброплазией. Позднее выяснилось, что основная причина патологии — недостаточная продолжительность внутриутробного периода, очень маленький вес новорожденного и разного рода нарушения, выявляемые во время течения беременности.

Сосуды сетчатки начинают развиваться на 16-ой неделе. Они происходят от центра оболочки к периферии глаза. Завершиться процесс формирования сосудов должен к 40-ой неделе, то есть к рождению ребенка. Чем раньше недоношенный малыш родился, тем в меньшем количестве кровеносные сосуды успеют развиться в сетчатой оболочке, что и повышает риск возникновения ретинопатии.

Впервые эта патология была диагностирована и описана в 1942 году. С тех пор произошли заметные изменения в медицине, принципах диагностики и пр. Но зачастую так и не удается выяснить, по какой причине в одних случаях наблюдается регресс болезни, которая приводит к осложнениям, а в других — прогрессирование заболевания с неблагоприятным прогнозом.

Факторы риска

Частота развития ретинопатии недоношенных зависит от нескольких факторов: условия жизни новорожденного, наличие других заболеваний у матери или плода, своевременность диагностики и лечения. Также возникновению заболевания способствуют:

Многоплодие. Несколько детей, родившихся сразу, имеют обычно низкую массу.
Заболевания матери, которые вызывают гипоксию плода: гестоз, кровотечение в родах, хронические инфекции. Также кислородное голодание может вызвать курение.
Кислородотерапия, проводимая при угрозе смерти новорожденного, родившегося недоношенным.
Наличие у недоношенного младенца анемии, сепсиса, ацидоза.
Переливание крови и дополнительная вентиляция легких, назначаемые в некоторых случаях детям при рождении раньше срока. Если малыш провел в условиях вентиляции органов дыхания более 5 дней, то вероятность возникновения у него ретинопатии значительно повышается. Эта же тенденция наблюдается при кислородотерапии, которая длится 3 недели.

Существует также версия о генетической предрасположенности к ретинопатии. Но не все медики придерживаются этой точки зрения. Независимо от причин заболевания, оно в 80% случаях проходит в своем развитии 5 стадий. Рассмотрим степени ретинопатии у недоношенных детей.

Ретинопатия: степени у недоношенных детей

Патология может сама пойти на спад по неизвестным причинам, не приведя ни к каким осложнениям. Но в некоторых случаях наблюдается высокая степень агрессивности ретинопатии, которую обозначают специальным термином «плюс-болезнь». Характеризуется она многочисленными кровоизлияниями в сетчатку, что происходит из-за сильной извитости ее сосудов в области диска зрительного нерва. При этом такое заболевание может быть выявлено на любой стадии ретинопатии.

В данном случае можно говорить о злокачественном ее характере. Также существует такое понятие, как «пре-плюс-болезнь». Под ним понимается среднее состояние, когда уже есть клинические признаки «плюс-болезни», то есть агрессивной ретинопатии, но при нормально развитых сосудах. Отдельно выделяется быстропрогрессирующая форма патологии, которая является самой опасной. В большинстве случаев она приводит к необратимой слепоте. Теперь рассмотрим основные, классические степени ретинопатии у недоношенных.

5 степеней ретинопатии у недоношенных детей

При 1 степени, то есть в самом начале заболевания, между частью внутренней оболочки, в которой есть сосуды, и областью без них образуется демаркационная линия. Ретинопатия недоношенных на этой стадии может остановиться. Капилляры продолжают развиваться дальше, в результате чего осложнений не возникает.

Ретинопатия 2 степени характеризуется расширением ограничительной линии, образовавшейся на предыдущей стадии. Неполноценные сосуды растут, но неправильно. Они становятся сильно извитыми и прорастают в демаркационный гребень. На этом этапе болезнь все же может начать регрессировать, причем самопроизвольно. При 2 степени ретинопатии недоношенных не приходится говорить о сильном снижении зрения у малыша.

3 стадия патология имеет уже более выраженные симптомы. Новообразовавшиеся сосуды начинают прорастать в стекловидное тело. Разделительный гребень утолщается еще сильнее. В этой области появляется фиброзная ткань, которая начинает медленно распространяться по всей внутренней оболочке. Ретинопатия недоношенных на 3 стадии вызывает ухудшение зрительных функций. Заметить это можно по следующим признакам:

ребенок не следит за предметами;
он плохо фиксирует взгляд на одной точке или вовсе не делает этого;
склеральные оболочки становятся красными, что свидетельствует о кровоизлияниях.

4 стадия болезни может вызвать осложнения. Внутренняя оболочка начинает отслаиваться. Это происходит из-за образования фиброзной или рубцовой ткани, что наблюдается на 3 стадии заболевания. Она словно сдергивает сетчатку со своего места. Ретинопатия 4 степени характеризуется нарушением зрения.

Ретинопатия 5-ой степени — это крайняя форма патологии, при которой происходит полное отслоение внутренней оболочки глаза. На этой стадии зрачок уже перестает реагировать на свет. Если зрение пропадет, вернуть его будет невозможно.

Ретинопатия недоношенных: симптомы

Мы описали общее течение заболевания. Перечислим его офтальмологические симптомы на каждой стадии. При 1-й степени снижается острота зрения. Это проверить достаточно сложно. Нарушения зрительных функций могут быть обнаружены только в ходе диагностики ретинопатии с использованием самого современного оборудования. Но родители могут обратить внимание на такой симптом, как косоглазие. Он не является ярко выраженным, но заметить его можно.

На 2-ой стадии, помимо ухудшения зрения и страбизма, происходят кровоизлияния. Они проявляются в покраснении склеральной, или белочной оболочки глаза. Ретинопатия недоношенных при 3-й степени характеризуется всеми перечисленными признаками заболевания. Появляются и болевые ощущения в глазных яблоках. Сам ребенок сказать об этом не может. Вероятнее всего, он будет постоянно плакать.

4-ая стадия проявляется в очень сильном снижении зрения. Если бы больной мог говорить, он пожаловался бы на пелену перед глазами. При 5-ой степени взгляд пациента не фокусируется на объектах, а зрачок полностью перестает реагировать на свет. Зрительные функции практически отсутствуют.

Также родителям недоношенных детей не стоит игнорировать следующие признаки ретинопатии:

малыш подносит игрушки очень близко к лицу;
он не обращает внимание на людей и удаленные от него предметы;
он пытается рассматривать все только одним глазом;
один из них часто моргает;
зрачок становится сероватым.

Ретинопатия у недоношенных детей: диагностика

При подозрении на это заболевание необходимо провести дифференциальную диагностику, так как симптоматика ретинопатии включает в себя признаки, являющиеся симптомами других патологий. В их числе:

ретинобластома, или задняя злокачественная опухоль сетчатой оболочки;
внутричерепная гипертензия;
семейная экссудативная витреоретинопатия, или болезнь Крисвика-Скепенса, которая вызывает отслойку сетчатки;
ретинальное кровоизлияние, возникающее при сложных родах;
периферический увеит.

Офтальмологические обследования нужно начинать как можно раньше. Первое должно быть назначено через 3-4 недели после рождения недоношенного ребенка. Впоследствии врач осматривает его 2 раза в месяц. Офтальмолог наблюдает за развитием сосудов и контролирует этот процесс. При обнаружении первых симптомов ретинопатии осмотры проводятся еженедельно. При агрессивной форме («плюс-болезнь») больной осматривается каждые 2-3 дня.

Осмотры новорожденного делаются с помощью офтальмоскопии — исследования глазного дна, и УЗИ глазных яблок. Также назначаются следующие методы диагностики:

электроретинограмма — оценка активности нейронов сетчатки после воздействия на нее светом;
диафаноскопия — процедура, в ходе которой просвечиваются все ткани глаза;
исследование зрительных вызванных потенциалов, которое позволяет выявить патологический участок;
ОКТ-сканирование внутренней оболочки ИК-лучами для определения степени отслойки.

Обследования проводятся и при регрессе заболевания. Каждые 6-12 месяцев ребенку рекомендуется приходить на осмотр до 18 лет.

Ретинопатия недоношенных: лечение

На первых 2-х стадиях заболевание не лечится. Требуются только регулярные осмотры офтальмологом. Если не происходит самопроизвольного регресса, назначается лечение. Оно может быть консервативным и хирургическим. В первом случае применяются антиоксидантные препараты, кортикостероиды и витамины. Но зачастую больного отправляют на хирургическую операцию — лазерную коагуляцию или кри-хирургическую процедуру. Суть лазеркоагуляции заключается в припаивании сетчатой оболочки к сосудистой, если происходит ее отслоение. При криокоагуляции часть сетчатой оболочки, в которой не появляются новые сосуды, замораживается жидким азотом. Благодаря этому удается остановить процесс рубцевания ткани, а болезнь отступает.

Операция второго типа делается под наркозом. Но он связан с риском нарушения дыхания. В связи с этим сегодня чаще назначается коагуляция сетчатки лазером. Данный метод безболезненный и почти не сопровождается побочными эффектами. Более того, он позволяет остановить развитие патологии даже при тяжелом ее протекании.

На 4-ой стадии ретинопатии может быть проведено склеропломбирование, с помощью которого пломбами совмещается сетчатка с местом отслойки. Но если эта процедура не помогла, проводится витрэктомия, в ходе которой удаляется стекловидное тело (или его часть) с его заменой на какое-либо искусственное вещество, рубцы, а в некоторых случаях и хрусталик.

Возможные осложнения ретинопатии недоношенных

Они могут возникнуть даже спустя несколько лет после регресса. Самое тяжелое осложнение — слепота. Также есть риск развития следующих офтальмопатологий:

близорукость;
амблиопия;
глаукома;
катаракта;
косоглазие;
дистрофия сетчатки.

Ретинопатия недоношенных — это редкая, но тяжелая патология, которую сложно спрогнозировать. Оставлять ее без лечения опасно.

Литература:

Bangun H., Aulia F., Arianto A., Nainggolan M. Preparation of mucoadhesive gastroretentive drug delivery system of alginate beads containing turmeric extract and anti-gastric ulcer activity. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. 2019; 12(1):316–320. DOI: 10.22159/ajpcr.2019.v12i1.29715.
Daremberg, «Histoire des sciences médicales» (П., 1966).
Скориченко, «Доисторическая M.» (СПб., 1996); его же, «Гигиена в доисторические времена» (СПб., 1996).
https://MedPortal.ru/enc/pediatrics/eays/11/.
https://www.ochkov.net/wiki/oslozhneniya-retinopatii-nedonoshennyh.htm.
Мирский, «Хирургия от древности до современности. Очерки истории.» (Москва, Наука, 2000, 798 с.).
М.П. Киселева, З.С. Смирнова, Л.М. Борисова и др. Поиск новых противоопухолевых соединений среди производных N-гликозидов индоло[2,3-а] карбазолов // Российский онкологический журнал. 2015. № 1. С. 33-37.