Все язвенные поражения роговицы можно разделить на две группы: инфекционные и неинфекционные. Среди инфекционных поражений по частоте на первом месте стоят герпесвирусные и бактериальные. Инфекционные язвы роговицы, в частности бактериальной этиологии, и их лечение является одной из спорных и активно развивающихся областей для изучения, особенно в эпоху широкого использования контактных линз как среди взрослого населения, так и детей. Также к факторам риска развития данного заболевания относятся травма глаза, хирургические вмешательства, использование контаминированных глазных капель, иммунодефицитные состояния, патология глазной поверхности и век. Источником инфекции, как правило, служит микрофлора конъюнктивальной полости или слезоотводящих путей. Провоцирующим фактором развития этой болезни является повреждение эпителия роговицы. Изменение роговицы характеризуется развитием тяжелого воспалительного поражения с гнойным инфильтратом, сопровождающимся значительным некрозом и распадом тканей поверхностных и глубоких слоев роговицы. Ввиду тяжелого течения и возможного возникновения таких осложнений, как перфорация роговицы, эндофтальмит и потеря органа зрения, подход к выбору антибиотикотерапии должен быть обоснованным, безопасным и направленным, охватывающим широкий спектр возможных возбудителей, как грамположительных, так и грамотрицательных [1‒4].
Наиболее частыми возбудителями бактериальных язв роговицы (более 80% всех случаев) являются: Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus, Pseudomonas aeruginosa, реже встречаются Escherichia coli, Neisseria, Proteus vulgaris, Moraxella. Наиболее часто встречающиеся клинические формы бактериальной язвы роговицы: синегнойная, стафилококковая, стрептококковая, пневмококковая, гонококковая [2].
Несмотря на широкий выбор антибактериальных препаратов, представленных на сегодняшний день, сохраняется проблема подбора соответствующего лечения ввиду широкой распространенности резистентных форм микроорганизмов, в том числе и ввиду возросшей за последние годы роли грамотрицательных бактерий. По этой причине в качестве этиологического лечения бактериальных язв роговицы следует отдавать предпочтение антибиотикам широкого спектра действия с преимущественным воздействием на грамотрицательную флору [2].
Перед началом лечения необходимо брать соскоб с язвенной поверхности и краев с последующим проведением микроскопии материала и посева на питательные среды с получением антибиотикограммы. Антибиотикотерапию следует начинать эмпирически с препаратов широкого спектра действия до получения результатов посева [5].
На сегодняшний день предпочтение в качестве стартовой терапии отдается препаратам фторхинолонового ряда, которые доступны в виде глазных капель. Антибиотики в виде мазей следует назначать на ночь. Системное назначение антибиотиков оправдано при наличии явлений гнойного иридоциклита и тяжелом течении воспалительного процесса [1, 5].
Препараты фторхинолонового ряда в виде глазных капель и мазей отличаются хорошей проникающей способностью во влагу передней камеры глаза. Из препаратов данной группы используют местные формы офлоксацина, ципрофлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина. Фторхинолоны подавляют ДНК-гиразу и топизомеразу IV, угнетая синтез ДНК в микробной клетке, этим и обусловлено их бактерицидное действие. Также препараты этой группы обладают постантибиотическим эффектом, то есть их действие продолжается и после удаления активного вещества из среды, его длительность зависит от вида бактерии и величины ранее действовавшей концентрации [5].
Антибиотик ципрофлоксацин относится к группе фторхинолонов II поколения, обладает широким спектром действия и активен в отношении большинства представителей грамотрицательной флоры. Устойчивость бактерий к фторхинолонам развивается относительно медленно, и в отличие от других групп антибактериальных препаратов к ним чувствительны многие бактерии, вызывающие воспалительные заболевания глаз, а также хламидии [5]. Местные формы можно применять с 1 года жизни ребенка. По этой причине препарат фторхинолонового ряда в виде глазных капель ципрофлоксацина 0,3%, такой как «Ципрофлоксацин-ОПТИК», используют для лечения инфекций переднего отрезка и придаточного аппарата глаза, вызванных чувствительными к ципрофлоксацину бактериями, кератитов, увеитов, у новорожденных (от 0 до 27 дней), грудных детей и младенцев (от 28 до 23 месяцев), детей (от 2 до 11 лет) и подростков (от 12 до 18 лет) [6,7].
При получении результатов посева и отсутствии положительной динамики на фоне проводимой монотерапии антибактериальными препаратами следует сочетать местное назначение ципрофлоксацина с аминогликозидами для повышения эффективности лечения в отношении высокоустойчивых микроорганизмов [5].
Как правило, в начале лечения местные антибиотики следует закапывать в конъюнктивальную полость по 1 капле каждые 30‒60 мин. первые 24‒36 час., затем постепенно уменьшить кратность инстилляций до 4‒6 раз в сутки. При тяжелом течении воспалительного процесса «Ципрофлоксацин-ОПТИК» можно закапывать по следующей схеме: в 1 день ‒ по 2 капли каждые 15 мин. в течение 6 час., затем по 2 капле каждые 30 мин. в оставшиеся часы бодрствования; на 2 день — по 2 капли каждый час во время бодрствования; с 3 по 14 день — по 2 капли каждые 4 часа во время бодрствования. Эффективность лечения оценивается по активности процесса эпителизации пораженного участка роговицы и очищению дна язвы, субъективной оценке своего состояния пациентом. Помимо антибактериальной терапии в виде ципрофлоксацина 0,3% или его комбинации с аминогликозидами необходимо применять местные циклоплегические препараты для ослабления спазма цилиарной мышцы, стабилизации гематоофтальмологического барьера, предотвращения образования задних синехий. При повышении внутриглазного давления следует назначать местную гипотензивную терапию (бета-блокаторы, ингибиторы карбоангидразы или их сочетание, в зависимости от значений уровня внутриглазного давления). Использование глюкокортикостероидов в каплях в острой фазе воспалительного процесса не рекомендуется ввиду возможной активации гноеродной микрофлоры, замедления эпителизации и перфорации роговицы. Они могут применяться при наличии полной эпителизации роговицы под ежедневным контролем с использованием окрашивания роговицы флюоресцеином. Альтернативой глюкокортикостероидам в начале лечения могут стать нестероидные противовоспалительные препараты в каплях. После очищения язвы с целью ускорения эпителизации применяют препараты, обладающие репаративными свойствами [5‒7].
Список литературы:
1. Офтальмология: национальное руководство /Под ред. С.Э. Аветисова, Е.А. Егорова, Л.К. Мошетовой, В.В. Нероева, Х.П. Тахчиди. — 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР, 2018, 904 с. (Сер. «Национальное руководство»).
2. Клинические рекомендации. Бактериальные язвы роговицы, 2017 г. Ссылка: https://eyepress.ru/article.aspx?26645 (дата обращения: 09.04.2021).
3. Майчук Ю.Ф. Оптимизация терапии болезней глазной поверхности. М., 2010, 113 с.
4. Нероев В.В., Слепова О.С., Ковалева Л.А., Кричевская Г.И. Оптимизация этиологической диагностики и повышение эффективности лечения инфекционных язв роговицы центральной локализации //Российский офтальмологический журнал. 2017;10(3):56‒61.
5. Офтальмология. Фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей /Под ред. Ю.С. Астахова и В.П. Николаенко. М.: Е-ното, 2016, 648 с. (Сер. «Фармакотерапия без ошибок»).
6. https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1419.htm (дата обращения: 09.04.2021).
7. https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_96560.htm (дата обращения: 09.04.2021).
Материал партнера: Фармстандарт
Клинические признаки и принципы этиопатогенетической
терапии бактериальных язв роговицы
Воспалительные инфильтраты при бактериальных кератитах имеют желтоватый, а при значительной васкуляризации — ржавый оттенок. Границы инфильтрата нечеткие, что определяется выраженным отеком окружающих участков стромы роговицы; могут появляться зоны изъязвления поверхности и истончения стромы.
При переходе воспалительного процесса на глубжележащие оболочки глаза — радужку, цилиарное тело — развивается кератоирит, кератоиридоциклит, кератоувеит; это сопровождается отложением преципитатов на задней поверхности роговицы, появлением фибрина во влаге передней камеры, гипопиона. В случае перфорации гнойной язвы роговицы могут возникнуть тяжелые осложнения: гнойный эндофтальмит, вторичная глаукома, субатрофия глазного яблока, симпатическая офтальмия.
Прогрессирование болезни зависит от вирулентности возбудителя и защитных возможностей организма. Так, Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка) и Neisseria gonorrhoeae (гонококк) вызывают бурное разрушение стромы роговицы. Другие возбудители, например стафилококк, стрептококк и пневмококк приводят к медленно развивающемуся ограниченному очагу воспаления. Важное значение в исходе заболевания имеет выбор лекарственных средств и возможно раннее начало рациональной терапии. Клиническая форма и тяжесть течения заболевания определяют и тактику лекарственной терапии.
Рациональная химиотерапия включает выбор препарата, выбор лекарственной формы и выбор дозы и схемы применения. Совершенно очевидно, что выбор препарата определяется в соответствии с возбудителем, доказанным лабораторно или наиболее вероятным на основании клиники заболевания.
Лечение язвенных поражений представляет большие трудности и должно включать два принципиальных направления: специфическое и патогенетическое.
Кроме общепринятых инстилляций глазных капель в Отделе инфекционных и аллергических заболеваний глаз МНИИ ГБ им. Гельмгольца используется методика форсированных инстилляций: в течение суток первые 2 часа инстилляции производились каждые 15 минут, затем — каждый час. Начиная со вторых суток — каждые 2 часа. На фоне отмечающейся положительной динамики, на 3 — 4 сутки, инстилляции проводились каждые 3 часа с последующим снижением их кратности.
Алгоритм терапии при язве роговицы, вызванной синегнойной палочкой
Инфицированию синегнойной палочкой способствуют особенности возбудителя: сапрофитное существование в конъюнктивальной полости и на коже век, микротравмы эпителия роговицы, склонность возбудителя к адгезии на поверхности и в местах дефекта или кармана отслоившегося эпителия роговицы.
Четко определяются две основные группы экзогенных факторов развития синегнойной язвы роговицы:
— травматические повреждения роговицы, в том числе микротравмы, возникающие при ношении контактных линз и нарушении гигиены ухода за ними (частота риска составляет 0,21% в год, увеличиваясь в 10-15 раз у тех, кто оставляет линзы на ночь);
— длительное течение герпетических кератитов и дистрофий роговицы при нерациональном применении кортикостероидов, противовирусных средств, антибиотиков, анестетиков.
При синегнойной инфекции язва роговицы развивается бурно, сопровождается сильной режущей болью, слезотечением, светобоязнью. Слизисто-гнойное отделяемое умеренное, одним концом фиксировано к язве. Быстро развивается увеит, появляется гипопион, уровень которого может достигать до ½ глубины передней камеры. Язва с гнойным кратерообразным дном уже через 2-3 дня может привести к перфорации роговицы при отсутствии адекватной терапии.
Бурное течение синегнойной язвы роговицы приводит к тому, что уже при первичном обращении пациента язва роговицы достигает тяжелой степени тяжести, реже — средней степени тяжести. Поэтому необходимо поддерживать минимальную ингибирующую концентрацию препарата, усиливая интенсивность режима форсированных инстилляций в первые 1 — 2 дня лечения, одновременно сократив длительность их применения. При сокращении продолжительности применения схемы форсированных инстилляций практически отсутствует риск возникновения вторичной грибковой инфекции, возникающей на фоне длительной интенсивной антибактериальной терапии.
Главным в лечении является форсированное сочетанное введение новых антибиотиков — местно, в виде парабульбарных инъекций и системно. Форсированные инстилляции антибактериальных препаратов предупреждают бурное разрушение всех слоев роговицы размножающимися возбудителями (Pseudomonas aeruginosa) в первые сутки от начала лечения и предотвращают развитие перфорации роговицы, таким образом, позволяют сохранить и восстановить зрительные функции. Результат достигается за счет постоянного поддержания минимальной ингибирующей концентрации антибактериального препарата в слезе и роговице с помощью форсированных инстилляций в определенном режиме.
I. Специфическая
Антибактериальная терапия.
1. Глазные капли хинолоновых антибиотиков — Ломефлоксацин или Ципрофлоксацин, Офлоксацин, Левофлоксацин; аминогликозиды — Тобрамицин.
Глазные капли применяются по одной из двух схем:
а) инстилляции проводятся по форсированной методике первые 2 часа — каждые 15 минут, затем, до конца суток — каждый час, последующие сутки — каждые 2 часа, в дальнейшем — каждые 3 часа.
б) инстилляция 6-8 раз в сутки.
2. Дополнительно — хинолоновые глазные мази — Офлоксацин.
Глазная мазь применяется 3 раза в сутки.
3. Парабульбарно: Цефалоспорины, Аминогликозиды.
4. Системно: внутрь хинолоновые антибиотики — Офлоксацин, Ципрофлоксацин; или парентерально — цефалоспорины — Цефазолин. Цефатоксим; аминогликозиды — Тобрамицин.
Антисептическая терапия.
1. Глазные капли Мирамистин, Пиклоксидина гидрохлорид 3 раза в сутки.
II. Патогенетическая терапия.
а) Мидриатики:
— Атропин, Тропикамид 2 раза в сутки;
б) Репаративная:
— Декспантенол, Солкосерил, Таурин, Гликозаминогликаны сульфатированные 3 раза в сутки;
в) Антиаллергическая:
Глазные капли 2 — 3 раза в сутки:
— антигистаминные препараты — Дифенгидрамин+Нафазолин,
— ингибиторы тучных клеток — Олопатадин гидрохлорид
Внутрь антигистаминные препараты:
— Лоратадин по 1 табл в сутки;
г) Противовоспалительная:
— глазные капли Непафенак, Диклофенак, Индометацин, Кеторолак 2-3 раза в сутки;
Как известно, нестероидные противовоспалительные средства, как и кортикостероиды, замедляют эпителизацию, поэтому назначать их рекомендуется после полной эпителизации, и под постоянным контролем целостности роговицы.
Алгоритм терапии при язве роговицы, вызванной стафилококком, стрептококком, пневмококком
При язве роговицы, вызванной стафилококком, стрептококком и пневмококком очаг инфильтрации роговицы ограниченный, изъязвляется постепенно, редко приводит к перфорации, раздражение глаза умеренное, явления ирита обычно слабо выражены.
Терапия при язвах роговицы, вызванных стафилококком, стрептококком, пневмококком.
I. Специфическая
Антибактериальная терапия.
1. Глазные капли хинолоновых антибиотиков — Ломефлоксацин или Ципрофлоксацин, Моксифлоксацин, Левофлоксацин; аминогликозиды — Тобрамицин. Инстилляции 4-6 раз в сутки.
2. Дополнительно — хинолоновые глазные мази — Офлоксацин.
Глазная мазь применяется 2-3 раза в сутки.
3. Парабульбарно: Цефалоспорины, Аминогликозиды.
4. Системно: внутрь хинолоновые антибиотики — Офлоксацин, Ципрофлоксацин; или парентерально — цефалоспорины — Цефазолин. Цефатоксим; аминогликозиды — Тобрамицин.
Антисептическая терапия.
1. Глазные капли Мирамистин, Пиклоксидина гидрохлорид 3 раза в сутки.
II. Патогенетическая терапия.
а) Мидриатики:
— Атропин, Тропикамид 2 раза в сутки;
б) Репаративная:
— Декспантенол, Солкосерил, Таурин, Гликозаминогликаны сульфатированные 3 раза в сутки;
в) Антиаллергическая:
Глазные капли 2 — 3 раза в сутки:
— антигистаминные препараты — Дифенгидрамин+Нафазолин,
— ингибиторы тучных клеток — Олопатадин гидрохлорид
Внутрь антигистаминные препараты:
— Лоратадин по 1 табл в сутки;
г) Противовоспалительная:
— глазные капли Непафенак, Диклофенак, Индометацин, Кеторолак 2-3 раза в сутки, после полной эпителизации, и под постоянным контролем целостности роговицы.
Алгоритм терапии при язве роговицы, вызванной гонококком
Возникновению данного заболевания предшествует характерный анамнез, обычно поражены оба глаза, начинается с обильного гнойного отделяемого из конъюнктивальной полости. Язва протекает бурно, сопровождается быстрым разрушением стромы, что может привести к перфорации уже через сутки.
I. Специфическая — Антибактериальная терапия.
1. Местно: промывание конъюнктивальной полости Мирамистином или 2% раствором борной кислоты.
Глазные капли хинолоновых антибиотиков — Ломефлоксацин, Ципрофлоксацин, Офлоксацин, Моксифлоксацин, Левофлоксацин; аминогликозиды — Тобрамицин.
Глазные капли применяются по одной из двух схем:
а) инстилляции проводятся по форсированной методике первые 2 часа — каждые 15 минут, затем, до конца суток — каждый час, последующие сутки — каждые 2 часа, в дальнейшем — каждые 3 часа.
б) инстилляция 6-8 раз в сутки.
2. Парабульбарно: Пенициллины.
3. Системно: внутрь хинолоновые антибиотики — Офлоксацин, Ципрофлоксацин, Гатифлоксацин, Азитромицин; или парентерально — пенициллиновые антибиотики — Пенициллин.
II. Патогенетическая терапия.
а) Мидриатики:
— Атропин, Тропикамид 2 раза в сутки;
б) Репаративная:
— Декспантенол, Солкосерил, Таурин, Гликозаминогликаны сульфатированные 3 раза в сутки;
в) Антиаллергическая:
Глазные капли 2 — 3 раза в сутки:
— антигистаминные препараты — Дифенгидрамин+Нафазолин,
— ингибиторы тучных клеток — Олопатадин гидрохлорид
Внутрь антигистаминные препараты:
— Лоратадин по 1 табл в сутки;
г) Противовоспалительная:
— глазные капли Непафенак, Диклофенак, Индометацин, Кеторолак 2-3 раза в сутки, после полной эпителизации, и под постоянным контролем целостности роговицы.
Язва роговицы у собаки • Zoo-Vision Ветеринарная офтальмология
Язва роговицы у собаки
Язва роговицы — это болезнь, при которой нарушается целостность роговицы глаза. Чаще всего причина недуга заключается в травме глаза. Пациенты с язвой роговицы обычно испытывают боль и недомогание. Потому могут прикрывать глаз, прятаться в тёмных местах и при том быть пассивными.
Причины язвы роговицы у собаки.
Итак, роговица собаки — это прозрачная структура, абсолютно лишенная кровеносных сосудов. Толщина роговицы у собак составляет примерно 0.5мм. И поскольку роговица является наружной оболочкой глаза, при глазной травме велик риск повреждения именно этой структуры. Помимо травматизации, причиной язвы роговицы у собак может быть синдром сухого глаза, дегенерация и дистрофия роговицы, применение гормональных капель.
Какими бывают язвы роговицы у собак?
В первую очередь язвы роговицы подразделяются по глубине. Поверхностными будут называться язвы, глубиной до 50% от толщины роговицы. Глубокими — язвы, глубиной более 50%. Экстремально глубокими (или десцеметоцеле) — язвы, глубиной порядка 85%. Ну и сквозные или прободные язвы роговицы.
Помимо этого, существует градация оценки язв по степени их осложнённости. Язва роговицы у собак может быть осложнённой вторичной микрофлорой, кератомаляцией, абсцессом роговицы и тд.
Как выглядит язва роговицы у собаки?
Обычно при язве роговицы у собак развивает болевой синдром. В этом случае глаз прикрыт, слезится, возможен зуд. А питомец при этом квёлый, предпочитает находиться в тёмном месте. Сам глаз становится белёсого цвета, а на роговице может наблюдаться углубление.
Чем опасна язва роговицы?
Основная опасность роговичных дефектов состоит в том, что они способны углубляться. Вплоть до прободной язвы роговицы. Это углубление может происходить в силу микробной обсеменённости, хрупкости роговицы из-за сопутствующих заболеваний или неправильного лечения. Надо отметить, что поверхностные дефекты заживают куда быстрее и прозрачность роговицы всегда лучше, нежели при глубоких язвах!
Как проводится диагностика язвы роговицы?
Во время офтальмологического обследования ветеринар офтальмолог проводит биомикроскопию, окрашивание роговицы флюоресцеином. Обычно на основании этих данных устанавливается диагноз. Дополнительные методы исследования могут включать в себя офтальмотонометрию, тест Ширмера, БАК-посев, УЗИ глаза, ультразвуковую биомикроскопию (UBM). Однако требуются они не всем.
Как лечить язву роговицы у собаки?
В первую очередь следует понять глубину и степень осложнённости язвы. Для этого выполняется офтальмологическое обследование.
Антибиотики широкого спектра и кератопротекторы являются основой лечения поверхностной язвы роговицы у собаки. Дополнительно могут применяться успокоительные, обезболивающие, ферментативные препараты, которые должны применяться строго по показаниям! Потому после обследования ваш ветеринар офтальмолог сможет подобрать максимально эффективный и безопасный набор препаратов. А периодические контроли позволят понять динамику лечения.
При глубокой язве роговицы ветеринарный офтальмолог оценивает вероятность заживления на терапевтическом лечении. Дело в том, что в этих случаях гораздо безопаснее и быстрее может оказаться хирургическое лечение роговицы. Выбор метода лечения обычно лежит на лечащем враче.
Экстремально глубокие язвы роговицы обычно являются показанием для экстренной хирургии, поскольку являются очень хрупкими. И могут дать разрыв даже при чихании и почёсывании глаза. Также на сегодняшний день нам доступна процедура проведения кросслинкинга роговицы. Эта процедура позволяет бОльшему числу язв роговицы зажить без операции и швов. Подробнее о кросслинкинге у собак и кошек можно прочесть здесь.
Мой личный опыт лечения язв роговицы у собак.
Язвы роговицы у собак очень часты в моей практике. И всего лишь 4% всех язв роговицы (даже глубоких и экстремально глубоких) отправляются на хирургическое лечение. Ну а 94-96% моих пациентов с язвой роговицы заживают на правильно подобранном терапевтическом лечении.
В тех случаях, когда терапевтическое лечение не эффективно или бессильно я провожу хирургию роговицы. Обычно в этом случае речь идет о пересадке искусственной роговицы, донорской роговицы, либо корнеоконъюнктивальной транспозиции.
Хиургическое лечение язвы роговицы у собаки.
К хирургическому лечению язв роговицы у собак мы прибегаем в экстренных серьёзных случаях, а также в случаях, когда терапия бессильна. Для хирургического лечения язв роговицы нам доступна пересадка донорской или искусственной роговицы. Помимо этого методикой выбора может оказаться репозиция собственных тканей роговицы и конъюнктивы — корнеоконъюнктивальная пластика роговицы, конъюнктивальная пластика роговицы. Преимуществом хирургчиеского лечения является то, что мы получаем стабильно хороший результат быстро. А после операции остаётся лишь пройти послеоперационный курс лечения для восстановления прозрачности роговицы.
Как помочь собаке с язвой роговицы до поездки к ветеринару?
В первую очередь даже не думайте применять капли с глюкокортикоидами (например, тобрадекс, софрадекс, макситрол, дексаметазон, преднизолон и тд). К сожалению, они только увеличат вероятность фиаско. Применение кератопротекторов (корнерегель, рекаверигель 4 раза в день) и безопасных антибиотиков (наподобие левомицетиновых глазных капель 4 раза в день) помогут дотянуть до приёма ветеринара офтальмолога. Вы также можете выйти с нами на связь, и мы поможем рекомендацией, чтобы
Ветеринар офтальмолог Ястребов Олег.
Присоединяйтесь к нам в соцсетях 
- Daremberg, «Histoire des sciences médicales» (П., 1966).
- Киржанова Е. А., Хуторянский В. В., Балабушевич Н. Г., Харенко А. В., Демина Н. Б. Методы анализа мукоадгезии: от фундаментальных исследований к практическому применению в разработке лекарственных форм. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2014; 3(8): 66–80. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-4-27-31.
- М.П. Киселева, З.С. Шпрах, Л.М. Борисова и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208. Сообщение II // Российский биотерапевтический журнал. 2015. № 3. С. 41-47.
- https://medvestnik.ru/content/medarticles/Racionalnaya-antibiotikoterapiya-bakterialnyh-yazv-rogovicy.html.
- https://eyepress.ru/article.aspx?20278.
- https://www.zoo-vision.com/thw_companion/iazva-rogovitsi-u-sobaki/.
- Bangun H., Aulia F., Arianto A., Nainggolan M. Preparation of mucoadhesive gastroretentive drug delivery system of alginate beads containing turmeric extract and anti-gastric ulcer activity. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. 2019; 12(1):316–320. DOI: 10.22159/ajpcr.2019.v12i1.29715.
