Инновационный подход к лечению глаукомы состоит в смене его парадигмы
«Сейчас мы фокусируемся на том, как мы можем лечить зрительный нерв, а не на том, как управлять давлением в передней части глаза»
В рубрике «Актуальное» мы неоднократно размещали материалы о инновационных научных разработках по проблеме лечения глаукомы, которые ведут в США на базе ведущих университетов и крупных научных центров междисциплинарные группы молодых ученых ( https://жизньсглаукомой.рф/act6/#more-2323; https://жизньсглаукомой.рф/act3/ и др.).
Их усилия с самого начала были направлены на поиск и апробацию новых биомаркеров глаукомы для диагностики нейродеградационных процессов сетчатки. Результаты исследований постоянно освещаются на информационно-образовательном портале Glaucoma Re Foundations (https://www.glaucoma.org/). Напомним, что это национальная некоммерческая организация, занимающаяся поиском эффективных средств и методов лечения глаукомы. Она была создана в 1978 году в Сан-Франциско и в настоящее время финансирует исследования глаукомы по всему миру. В 2002 году начался многоступенчатый проект, посвященный реставрации зрения, утерянного вследствие глаукомы. То есть исследования ведутся уже почти двадцать лет.
С 2002 года такая междисциплинарная группа молодых ученых-исследователей и практиков Медицинской школы Стэнфордского университета активно разрабатывала подпроект Catalyst for a Cure, или CFC (Активный биоагент для лечения) в рамках долгосрочного масштабного научно-исследовательского проекта Glaucoma Re Foundation’s Catalyst (Исследование активных биоагентов с целью лечения глаукомы). Время показало, что данное направление чрезвычайно своевременно, перспективно и захватывающе интересно для ученых. Сегодня успехи американской научной офтальмологической школы не подлежат сомнению.
Действительно, Томас Бруннер (Thomas M. Brunner), президент Glaucoma Re Foundation, подчеркивает: « Сейчас, как никогда ранее, врачи и исследователи считают, что лекарство от глаукомы возможно и очевидно. Наша талантливая команда Catalyst для инициативы по восстановлению зрения объединяет талантливых ученых, работающих над самыми передовыми исследованиями, которые, как мы надеемся, создадут будущее, свободное от глаукомы».
На «сцене», где разыгрывается баталия за научное знание о глаукоме, исполнители главных ролей («составы» научных групп) постоянно сменяют друг друга.
2019 год не стал исключением. В апреле-мае с трибун исследовательского комитета Фонда исследований глаукомы и научного консультативного совета по восстановлению зрения было официально объявлено о запуске третьей фазы проекта Catalyst for a Cure, за которую ответственна уже новая группа молодых ученых.
Профессор Дэвид Дж. Калкинс, ведущий офтальмолог Университета Вандербильта (Нэшвилл, штат Теннесси, США), один из кураторов и руководителей проекта, заявил: «Восстановление зрения, потерянного при глаукоме, — это то, о чем мы все мечтали. Теперь мы считаем, что это на самом деле реально, потому что у нас есть достижения нашего Catalyst для создания предшественников Cure. Мы знаем, на чем сосредоточить наши усилия, чтобы не только остановить прогрессирование глаукомы, но и восстановить уже потерянное зрение».
Доктор Д. Калкинс объяснил, что глаукому часто ошибочно рассматривают как заболевание, которое возникает в результате повышения внутриглазного давления. Тем не менее, в действительности ситуация намного серьезнее и связана с дегенерацией зрительного нерва.
Если до настоящего момента единственным способом лечения глаукомы было снижение давления — с помощью медикаментозной терапии антиглаукомными каплями, хирургического вмешательства или сочетанием обоих подходов, то в перспективе продолжающихся исследований ─ сохранить и восстановить зрительный нерв в тех его участках, где повреждение уже привело к потере зрения (при глаукомной экскавации, как показано на фотографии глазного дна).
«Когда исследование « Катализатор лечения »началось в 2002 году, оно ознаменовало начало изменения парадигмы в нашем взгляде на глаукому», — продолжал доктор Калкинс. «Сейчас мы фокусируемся на зрительном нерве и на том, как мы можем его лечить — восстанавливая, заменяя или полностью восстанавливая поврежденные ганглиозные клетки сетчатки и их аксоны в зрительном нерве — а не на том, как управлять давлением в передней части глаза »
Уже стало давней традицией, что, в отличие от типичных исследовательских моделей, в которых ученые работают индивидуально и часто борются за гранты, ученые Catalyst for Cure придерживаются принципа исследовательского сотрудничества и работают поэтому намного результативнее.
Новую команду представляют (на фото) четверо ученых — биологов и медиков-исследователей, имеющих опыт в восстановлении, замене или ремонте ганглиозных клеток сетчатки; нейропротекции; клинической офтальмологии.
Это доценты-клиницисты (Assistant Professor), представляющие различные университетские школы офтальмологии в США:
- Xin Duan, PhD, кафедра офтальмологии и физиологии, Институт неврологии им. Вейля, Калифорнийский университет, Сан-Франциско;
- Yang Hu, MD, PhD, кафедра офтальмологии Медицинского факультета Стэнфордского университета;
- Anna La Torre, PhD, кафедра клеточной биологии и анатомии человека, медицинский факультет, Калифорнийский университет Дэвис;
- Derek Welsbie, MD, PhD, кафедра офтальмологии, Институт глаз им. Шили, Сан-Диего, Университет Калифорния, Сан-Диего
Команда будет применять новейшие разработки в области нейробиологии, молекулярной биологии и генетики для того чтобы продвинуться в решении проблем потери нервных клеток сетчатки и преобразования полученных результатов в клинические применения, чтобы остановить прогрессирование глаукомы.
Ведущим специалистом по нейродегенерации в команде является доктор Дерек Уэлсби, имеющий обширный опыт ведения больных с выраженными повреждениями зрительного нерва при глаукоме как у взрослых, так и у подростков. Он будет ориентировать команду на выявление генов, ответственных за гибель нервных клеток, и разработку инновационных нейропротекторных стратегий лечения глаукомы. Предполагается, что будут апробированы такие методы измерения подтипов ганглиозных клеток сетчатки у пациентов с глаукомой, как сканирующая лазерная офтальмоскопия с адаптивной оптикой, специально разработанной для получения изображений сетчатки с чрезвычайно высоким разрешением; также будет использована офтальмоскопия посредством оптической когерентной томографии.
Будем следить за материалами портала.
1.4.5. Медикаментозно-индуцированная (стероидная)
глаукома
Значительный рост актуальности проблемы вторичной стероидной офтальмогипертензии и глаукомы в последние годы обусловлен появлением новых методов лечения, связанных с интравитреальным введением кортикостероидов, бурным развитием микрохирургии, ростом количества хирургических вмешательств, которые сопровождаются противовоспалительным лечением в послеоперационном периоде с активным применением кортикостероидов. Первое сообщение о случае стероидной офтальмогипертензии появилось в 1950 г. McLean сообщил о повышении уровня ВГД, связанного с системным приемом адренокортикотропного гормона. Четыре года спустя появилось первое сообщение о случае повышения ВГД у пациента после местного применения кортикостероидов. С тех пор стероидная офтальмогипертензия и глаукома у взрослых пациентов хорошо изучена и подробно описана. Причем повышение внутриглазного давления описано при различных способах применения стероидов — per os, местное дерматологическое применение, внутривенный, инстилляции, периокулярный, интравитреальный. Офтальмогипертензия может возникать даже при проведении ингаляции и эндоназального электрофореза. По данным литературы, после инстилляции стероидов 3 ра за в день в течение 3 недель у 25% населения развивается офтальмогипертензия. ВГД повышается на 6-15 мм рт.ст. У 5% населения офтальмогипертензия развивается в течение 1 недели и ВГД увеличивается на 16 мм рт.ст. Armaly выделил три степени повышения уровня ВГД (стероидный ответ): менее 6 мм рт.ст. — слабый ответ глаза на применение кортикостероидов, от 6 до 15 мм рт.ст. — средний ответ, более 15 мм рт.ст. — сильный ответ. Причем 5% пациентов, по его данным, относились к сильно реагирующим, а у 35% ответ был средней степени выраженности. Несмотря на то что офтальмогипертензия обычно протекает бессимптомно и исчезает после прекращения приема кортикостероидов, длительный прием этих средств может привести к развитию глаукоматозной нейропатии.
Факторы риска
• Возраст (дети и пожилой).
• Пациенты с ПОУГ.
• Наличие ПОУГ в роду (первая линия).
• Высокая миопия.
• Сахарный диабет.
• Заболевания соединительной ткани (особенно ревматоидный артрит).
• Синдром пигментной дисперсии.
• Эндогенный гиперкортизолизм.
Исследования Armaly продемонстрировали, что треть пациентов с подозрением на глаукому и более 90% с ПОУГ отмечали повышение ВГД более чем на 6 мм рт.ст. после 4-недельного курса лечения глазными каплями 0,1% дексаметазона. Аналогичные наблюдения сделали Becker and Mills у пациентов, получавших местно бетаметазон в течение 2-4 недель. Более того, риск развития стероидной офтальмогипертензии и глаукомы выше у пациентов старшего возраста, чем у молодых. В то же время последние исследования в данной области демонстрируют, что ответ детей на применение кортикостероидов значительно сильнее с точки зрения уровня повышения внутриглазного давления, времени его возникновения, применяемых доз стероидов. Так, Ohji и соавт. продемонстрировали, что у 9 из 11 детей младше 10 лет, прооперированных по поводу косоглазия, на фоне инстилляции 0,1%-го раствора дексаметазона 3 раза в день в течение как минимум 2 недель повышение ВГД наблюдалось в средней и сильной степени (82%). В то же время в работах Biedner и соавт. отмечалось, что значимый гипертензивный ответ на инстилляции кортикостероидов наблюдался лишь у 11% пациентов. Lam с соавт. , изучая состояние офтальмотонуса у детей на фоне применения 0,1%-го раствора дексаметазона 4 раза в сутки после хирургического вмешательства, отмечал значительно более выраженное повышение ВГД у детей менее 6 лет, которое возникало к тому же в более ранние сроки. 33% детей были отнесены им в группу сильного ответа по Armaly, 45% детей — в группу среднего ответа. У каждого третьего ребенка при инстилляции дексаметазона 4 раза в сутки отмечалось повышение ВГД до 30 и более мм рт.ст., что требовало снижения частоты инстилляций и назначения бета-блокаторов. Причем повышение ВГД автор наблюдал уже через сутки после назначения дексаметазона. Fan (2001) наблюдал офтальмогипертензию у детей и при применении флуорометалона. Gatson et al. отмечали повышенный риск высокого стероидного ответа у пациентов с заболеваниями соединительной ткани, причем у мужчин он выше, чем у женщин. Кроме того, повышенный риск стероидного ответа наблюдается у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и высокой близорукостью. Стероидный ответ возникает, как правило, не сразу. По данным литературы, выраженность стероидного ответа зависит от типа кортикостероидов, концентрации и пути введения препарата. Известно, что ацетаты более липофильны, чем фосфаты, и лучше проникают через роговицу. Так, Medrysone 1,0% повышает ВГД на 1 мм рт.ст., в то время как prednisolone acetate 1,0% и dexamethasone acetate 0,1% повышают ВГД на 10 и 22 мм рт.ст. соответственно.
Экзогенные кортикостероиды:
Местно:
• глазные капли,
• глазные мази,
• периокулярные и интравитреальные инъекции.
Системно:
• таблетки,
• кожные мази,
• инъекции.
Эндогенные кортикостероиды
• Адреналовая гиперплазия.
• Адренокарцинома или аденома.
Повышение уровня ВГД может проявиться через несколько недель после
местного применения и через несколько лет при системном применении. С другой стороны, есть сообщения о повышении уровня ВГД в течение нескольких часов после начала интенсивной терапии стероидами. В то же время результаты проведенного метаанализа продемонстрировали, что интравитреальное введение 20 мг триамцинолона у 41% пациентов приводит к повышению офтальмотонуса на 21 мм рт.ст. и выше. Другие авторы продемонстрировали, что введение 4 мг триамцинолона интравитреально привело в среднем к повышению ВГД на 8 мм рт.ст., а в 40,4% — на 24 мм рт.ст. и выше. Повышенный офтальмотонус наблюдался в течение 100,6 дней.
Внимание!
Офтальмологи должны помнить, что приблизительно у каждого второго пациента после введения интравитреально триамцинолона отмечается повышение уровня ВГД. После инъекции контроль уровня ВГД необходимо проводить на первые сутки, через неделю. Регулярные осмотры — как минимум в течение 6 месяцев. Повышение ВГД может проявиться через 1-2 месяца после инъекции.
Патогенез
Механизм повышения уровня ВГД в результате действия кортикостероидов связан с повышением сопротивления оттоку. Огромное количество исследований позволяют выделить три основных пути: стероиды могут приводить к физическим и механическим изменениям в микроструктуре трабекулярной сети; быть причиной отложений различных субстанций в трабекулярной сети и ингибиции протеаз и фагоцитоза эндотелиальных клеток трабекулы. Исследования, проведенные Zhang, Zhao и другими авторами (2006), показали, что, помимонарушений ионного обмена, приводящего к задержке натрия и отеку трабекулярной ткани, кортикостероиды полимеризуют молекулы в дренажной системе глаза, могут непосредственно повреждать морфологию клеток трабекулярной сети, приводя к увеличению объема ядра и размеров самой клетки. Кроме того, активизируется синтез белка, увеличивается объем экстрацеллюлярного матрикса Clark and colleagues, ингибируется формирование и репарация коллагена и гликозаминогликанов, необходимых для поддержания нормальной структуры и функции решетчатой пластинки глаза и трабекулярной сети, уменьшается количество гиалуроновой кислоты и увеличивается содержание хондроитин сульфата. Глюкокортикоиды ингибируют синтез простагландинов E2 и F2a в трабекулярной сети, которые физиологично снижают ВГД, улучшая отток. Гистологические исследования показали также значительное утолщение перекладин трабекулы. В трабекуле под действием дексаметазона уменьшается уровень активатора тканевого плазминогена металопротеиназ. Кроме того, дексаметазон ингибирует метаболизм арахноидоновой кислоты в трабекуле и снижает фагоцитарные свойства клеток. Последнее приводит к накоплению экстрацеллюлярного матрикса. Влияние же кортикостероидов на развитие офтальмогипертензионного синдрома у детей изучено недостаточно. Существует много теорий механизма повышения уровня ВГД при применении кортикостероидов и различий в степени реагирования у взрослых и детей. Это и теория недоразвития структур передней камеры, что приводит к повышению сопротивления оттоку внутриглазной жидкости у детей младше 8 лет, и теория наследственной предрасположенности. Очень интересны генетические исследования, проведенные Comes (2005, США), которые показали увеличение экспрессии гена, отвечающего за количество глюкокортикоидных рецепторов в трабекулярной сети и лимфоцитах периферической крови. Но полностью механизм повышения ВГД на фоне применения кортикостероидов до сих пор не изучен.
Клиника
• Повышение уровня ВГД при стероидной глаукоме происходит постепенно.
• Важно тщательно собрать анамнез, изучить наличие системных или офтальмологических заболеваний (увеит, васкулит, астма, дерматит и т.д.), особенно у пациентов с ПОУГ.
• Клинические симптомы аналогичны таковым с ПОУГ.
• Могут наблюдаться другие симптомы применения стероидов (утолщение роговицы, язва роговицы, заднекапсулярная катаракта, птоз, атрофия кожи век и т.д.).
Дифференциальная диагностика
Дифференциальную диагностику необходимо проводить с ПОУГ, увеальной глаукомой, глаукомациклитическим кризом, НТГ, ювенильной глаукомой.
Лечение
• В большинстве случаев ВГД нормализуется в течение нескольких недель после отмены стероидов.
• При необходимости продолжения противовоспалительной терапии замена на НПВС.
• При необходимости назначение медикаментозной гипотензивной терапии.
• В случае неэффективности консервативной терапии — лазерная трабекулопластика, антиглаукоматозная хирургия.
Другие медикаменты, приводящие к повышению уровня офтальмотонуса
Большая часть офтальмогипертензии и глаукомы, возникающей после применения тех или иных препаратов, связана с блокадой УПК у пациентов с факторами риска (узкий УПК, гиперметропия и т.д.).
Мидриатики
Циклоплегические препараты могут быть причиной повышения уровня ВГД у пациентов с анатомической предрасположенностью (узким углом передней камеры).
Внимание! Рекомендуется проведение пробы Вургафта, пробы с фонариком или гониоскопии до расширения зрачка и тонометрии — после.
Антибиотики
Группа сульфаниламидов может привести к закрытоугольной глаукоме без зрачкового блока за счет утолщения хрусталика, отека сетчатки, хориоидального кровотечения, уменьшения глубины передней камеры (рис.).
Лечение
• Прекратить прием препарата, содержащего сульфа-группу.
• При необходимости — гипотензивная терапия.
• Хотя перекрестная активность в этой группе бывает редко, лечение ингибиторами карбоангидразы не показано у таких пациентов.
• Миотики не показаны.
Другие препараты, которые могут вызвать повышение уровня ВГД: антидепрессанты, антипсихотические, противосудорожные, противопаркинсонические.
Литература
1. McLean J.M. Use of ACTH and cortisone // Trans. Am. Ophthalmol Soc. — 1950. — 48. — 293-296.
2. Francois J. Cortisone et tension oculaire // Ann D’Oculist. — 1954. — 187. — 805.
3. Convell L.L. Glaucoma induced by systemic steroid therapy // Am. J. Opbthalmol. — 1958. — Vol. 45. — P. 108-109.
4. Cubey R.B. Glaucoma following the application of corticosteroid to the skin of the eyelids // Br. Dermatol. — 1976. — Vol. 95. — P. 207-208.
5. Alfano J.E. Changes in the intraocular pressure associated with systemic steroid therapy // Am. J. Opbtbalmol. — 1963. — Vol. 56. — P. 245.
6. Armaly M.F. istical attributes of the steroid hypertensive response in the clinically normal eye. 1. The demonstration of three level of response // Invest Opbtbalmol. — 1963. — Vol. 4. — P. 187197.
7. Becker B., Hahn K.A. Topical corticosteroids and hereditary in primary open-angle glaucoma // Am. J. Opbtbalmol. — 1964. — Vol. 57. — P. 543- 551.
8. Herschler J. Intractable intraocular hypertension induced by repository triamcinolone acetonide // Am. J. Ophthalmol. — 1972. — Vol. 74. — P. 501-504.
9. Kalina R.E. Increased intraocular pressure following subconjunctival corticosteroid administration // Arch Ophthalmol. — 1969. — Vol. 81. — P. 788-790.
10. Smithen L.M., Ober M.D., Maranan L., Spaide R.F. Intravitreal triamcinolone acetonide and intraocular pressure // Am. J. Ophthalmol. — 2004. — 138. — 740-743.
11. Singh I.P., Ahmad S.I., Yeh D. et al. Early rapid rise in intraocular pressure after intravitreal triamcinolone acetonide injection // Am. J. Ophthalmol. — 2004. — 138. — 286-287.
12. Gillies M.C., Simpson J.M., Billson F.A. et al. Safety of an intravitreal injection of triamcinolone: results from a randomized clinical trial // Arch Ophthalmol. — 2004. — 122. — 336-340.
13. Opatowsky I., Feldman R.M., Gross R., Feldman S.T. Intraocular pressure elevation associated with inhalation and nasal corticosteroids // Ophthalmology. — 1995. — Vol. 102. — P. 177-179.
14. Armaly M.F. Effect of corticosteroids on intraocular pressure and fluid dynamics: II. The effect of dexamethasone on the glaucomatous eye // Arch. Ophthalmol. — 1963. — 70. — 492-499.
15. Ohji M., Kinoshita S., Ohmi E., Kuwayama Y. Marked intraocular pressure response to instillation of corticosteroids in children // Am. J. Ophthalmol. — 1991. — Vol. 112. — P. 450-454.
16. Biedner B.Z., David R., Grudsky A., Sachs U. Intraocular pressure response to corticosteroids in children // Br. J. Ophthalmol. — 1980. — Vol. 64. — P. 430-431.
17. Lam D.S.C., Fan D.S.P., Ng J.S.K. et al. Ocular hypertensive and anti-inflammatory responses to different dosages of topical dexamethasone in children: a randomized trial // Clin. Exp. Ophthalmol. — 2005. — 33. — 252-258.
18. Gatson H., Absolon M.J., Thurtle O.A., Sattar M.A. Steroid responsiveness in connective tissue diseases // Br. J. Ophthalmol. — 1983. — 67. — 487-490.
19. Becker B. Diabetes mellitus and primary open-angle glaucoma // Am. J. Ophthalmol. — 1971. — 71. — 1-16.
20. Podos S.M., Becker B., Morton W.R. High myopia and primary open-angle glaucoma // Am. J. Ophthalmol. — 1966. — 62. — 1038-1043.
21. Cantrill H.L., Palmberg P., Zink H.A. et al. Comparison of in vitro potency of corticosteroids with ability to raise intraocular pressure // Am. J. Ophthalmol. — 1975. — 79. — 1012-1017.
22. Bernstein H.N., Mills D.W., Becker B. Steroid-induced elevation of intraocular pressure // Arch. Ophthalmol. — 1977. — 9. — 1075-1080.
23. Weinreb R.N., Polansky J.R., Kramer S.G., Baxter J.D. Acute effects of dexamethasone on intraocular pressure in glaucoma // Invest Ophthalmol Vis Sci. — 1985. — 26. — 170-175.
24. Jonas J.B., Degenrigh R.F., Kreissig I. et al. Intraocular pressure elevation after intravitreal triamcinolone acetonide injection // Ophthalmology. — 2005. — 112. — 593-598.
25. Smithen L.M., Ober M.D., Maranan L., Spaide R.F. Intravitreal triamcinolone acetonide and intraocular pressure // Am. J. Ophthalmol. — 2004. — 138. — 740-743.
26. Clark A.F., Brotchie D., Read A.T. et al. Dexamethasone Alters F-actin architecture and tes cross-ed actin network formation in human trabecular meshwork tissue // Cell Motil Cytoskeleton. — 2005. — 60. — 83-95.
27. Yue B.Y.J.T. The cellular matrix and its modulation in the trabecular meshwork // Surv. Ophthalmol. — 1996. — 40. — 379-390.
28. Johnson D.H., Bradley J.M., Acott T.S. The effect of dexamethasone on glycosaminoglycans of human trabecular meshwork in perfusion organ culture // Invest Ophthalmol Vis Sci. — 1990. — 31. — 2568-2571.
29. Kubota T. et al. Ultrastructure of the trabecular meshwork in secondary glaucoma eyes after triamcinolone acetonide // J. Glaucoma. — 2006. — Apr. — 15 (2). — 117-119.
30. Johnson D.H., Bradley J.M., Acott T.S. The effect of dexamethasone on glycosaminoglycans of human trabecular meshwork in perfusion organ culture // Invest Ophthalmol Vis Sci. — 1990. — 31. — 2568-2571.
31. Wordinger R.J., Clark A.F. Effects of glucocorticoids on the trabecular meshwork: towards a better understanding of glaucoma // Prog Retina Eye Res. — 1999. — 18. — 629-667.
32. Snyder R.W., Stamer W.D., Kramer T.R., Seftor R.E.B. Corticosteroid treatment and trabecular meshwork proteases in cell and organ culture supernatants // Exp. Eye Res. — 1993. — 57. — 461-468.
33. Weinreb R.N., Mitchell M.D., Polansky J.R. Prostaglandin production by human trabecular meshwork cells: in vitro inhibition by dexamethasone // Invest. Ophthalmol Vis. Sci. — 1983. — 24. — 1541-1545.
34. Shirato S., Bloom E., Polansky J. et al. Phagocytic properties of confluent human trabecular meshwork cells // Invest. Ophthalmol Vis. Sci. — 1988. — 29. — S125.
- Moustafine R. I., Bukhovets A. V., Sitenkov A. Y., Kemenova V. A., Rombaut P., Van den Mooter G. Eudragit® E PO as a complementary material for designing oral drug delivery systems with controlled release properties: comparative evaluation of new interpolyelectrolyte complexes with countercharged Eudragit® L 100 copolymers. Molecular Pharmaceutics. 2013; 10(7): 2630–2641. DOI: 10.1021/mp4000635.
- ОФС.1.2.1.2.0003.15 Тонкослойная хроматография // Государственная фармакопея, XIII изд.
- ОФС.1.2.1.2.0003.15 Тонкослойная хроматография // Государственная фармакопея, XIII изд.
- https://xn--80afieejgglfpb6a5a4k.xn--p1ai/act52/.
- https://eyepress.ru/article.aspx?22714.
- Debjit B., Rishab B., Darsh G., Parshuram R., Sampath K. P. K. Gastroretentive drug delivery systems- a novel approaches of control drug delivery systems. Research Journal of Science and Technology;10(2): 145–156. DOI: 10.5958/2349-2988.2018.00022.0.
- Bangun H., Aulia F., Arianto A., Nainggolan M. Preparation of mucoadhesive gastroretentive drug delivery system of alginate beads containing turmeric extract and anti-gastric ulcer activity. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. 2019; 12(1):316–320. DOI: 10.22159/ajpcr.2019.v12i1.29715.
- Debjit B., Rishab B., Darsh G., Parshuram R., Sampath K. P. K. Gastroretentive drug delivery systems- a novel approaches of control drug delivery systems. Research Journal of Science and Technology;10(2): 145–156. DOI: 10.5958/2349-2988.2018.00022.0.
- Debjit B., Rishab B., Darsh G., Parshuram R., Sampath K. P. K. Gastroretentive drug delivery systems- a novel approaches of control drug delivery systems. Research Journal of Science and Technology;10(2): 145–156. DOI: 10.5958/2349-2988.2018.00022.0.
